Penn State’teki araştırma ekibi tarafından yapılan yeni araştırma, yaşlanma ve diğer metabolik süreçlerin düzenlenmesine yardımcı olan bir enzimin, hücre içindeki gen ifadesini değiştirmek için genetik materyalimize nasıl eriştiğine ışık tutuyor. Penn State araştırmacıları tarafından yönetilen bir ekip, bir nükleozoma bağlı bir sirtuin enziminin görüntülerini yarattı – sıkı bir şekilde paketlenmiş bir DNA ve histon adı verilen protein kompleksi – enzimin hem DNA hem de histon proteinlerine erişmek için nükleozom kompleksinde nasıl gezindiğini gösteriyor ve nasıl olduğunu açıklıyor insanlarda ve diğer hayvanlarda işlev görür.
Bulguları açıklayan bir çalışma, 14 Nisan’da Science Advances dergisinde yayınlandı.
Sirtuinler, bakterilerden insanlara kadar çeşitli canlılarda bulunan ve yaşlanma, DNA hasarı tespiti ve çeşitli malignitelerde tümör baskılanmasında kritik rol oynayan bir enzim türüdür. İlaç şirketleri, farklı rollerinin bir sonucu olarak biyomedikal uygulamalara yönelik potansiyellerini araştırıyorlar. Bazı sirtuinlerin histon proteinlerinden kimyasal bir bayrağı kaldırarak gen ifadesini azaltma potansiyeline çok dikkat edildi.
Penn State’de Moleküler Biyoloji Profesörü ve bir yazar olan Song Tan, “Hücrelerimizde DNA, ders kitaplarında gördüğümüz gibi çıplak değildir; nükleozom adı verilen büyük bir kompleks içinde histon adı verilen proteinlerin etrafında sarılmıştır” dedi. kağıdın “Bu paketleme aynı zamanda genleri açmak veya kapatmak için sinyallere de katkıda bulunabilir: Histon paketleme malzemesine bir ‘asetil’ kimyasal bayrağı eklemek bir geni açarken asetil bayrağını kaldırmak geni kapatır. Sirtuinler, asetili kaldırarak gen aktivitesini susturabilir. nükleozomlara paketlenmiş histonlardan bayrak. Sirtuinlerin bu bayrağı kaldırmak için nükleozomla nasıl etkileşime girdiğini anlamak, gelecekteki ilaç keşif çabalarına bilgi verebilir.”
Önceki çalışmalar, kısmen bu tür histon “kuyruk” peptitlerinin laboratuarda çalışmak için çok daha kolay olması nedeniyle, sirtuinlerin kısa histon segmentleri ile izolasyonda nasıl etkileşime girdiğine odaklanmıştı. Tan’a göre nükleozom, bu çalışmalarda kullanılan tipik histon peptitlerinden yüz kat daha büyüktür ve sonuç olarak çalışmak çok daha karmaşıktır.
Penn State’de biyokimya ve moleküler biyoloji profesörü ve makalenin yazarı olan Jean-Paul Armache, “SIRT6 adlı bir sirtuin enzimini fizyolojik olarak ilgili substratı – tüm nükleozom üzerinde görselleştirdik” dedi. “Ve SIRT6’nın, yalnızca asetil bayrağının değiştirileceği histonla değil, nükleozomun birçok bölümüyle etkileşime girdiğini bulduk.”
Penn State Kriyo-Elektron Mikroskopi Tesisi, Ulusal Kanser Enstitüsü ve Pasifik Kuzeybatı Kriyo-EM Merkezi’ndeki aletlerle kriyo-elektron mikroskobu adı verilen güçlü bir görüntüleme türü kullanan araştırmacılar, SIRT6’nın kendisini nükleozom üzerinde nasıl konumlandırdığını belirledi. H3 adı verilen histon üzerindeki K9 konumundan bir asetil grubu. Massachusetts Üniversitesi Chan Tıp Fakültesi’nden Craig Peterson’ın laboratuvarıyla işbirliği içinde yapılan biyokimyasal deneyler, sonuçların doğrulanmasına yardımcı oldu.
Araştırmacılar, SIRT6’nın “arginin çapası” adı verilen bir bağlantı türü kullanarak nükleozoma bağlandığını buldular. Tan’ın laboratuvarı tarafından 2014’te açıklanan bu tür bağlanma, nükleozom yüzeyinde özellikle asidik bir yamayı hedefleyen çeşitli proteinler tarafından kullanılıyor. Bu durumda, SIRT6’nın genişletilmiş bir döngü olarak adlandırılan yapısal bir özelliği, bir şekilde bir hendekte oturan bir boru gibi, asidik yamadaki bir oyuğa yerleşir.
Tan, “Arginin çapası, kaç tane kromatin proteininin nükleozomla etkileşime girdiğine dair ortak bir paradigmadır” dedi. “SIRT6 arginin çapasını mutasyona uğrattığımızda, K9 pozisyonundaki aktivite ciddi şekilde etkilendi ve SIRT6’nın arginin çapası için kritik bir rolü destekledi. Şaşırtıcı bir şekilde, bu mutasyon SIRT6’nın çok daha uzakta bulunan farklı bir pozisyondaki K56 enzimatik aktivitesini de etkiledi. “
SIRT6’nın iki farklı histon pozisyonuna erişmek için iki farklı yolla nükleozoma bağlanması yerine, SIRT6’nın K56’ya erişim sağlayabilecek bir şekilde K9’a erişmek için bağlanması mümkündür.
Armache, “SIRT6, kısmen açılmamış bir nükleozoma bağlanır ve DNA, nükleozomun sonundan yer değiştirir” dedi. “Bu, K56 pozisyonunu ortaya koyuyor ve SIRT6’nın bu pozisyona ulaşmak için esasen eğilmesi mümkün. Gelecekte bu hipotezi doğrulamak istiyoruz. Ayrıca SIRT6’nın diğer enzimlerle birlikte nasıl çalıştığını keşfetmeyi ve rolünü daha iyi anlamayı umuyoruz. DNA hasarına yanıt olarak.”
Bu hikaye, metinde herhangi bir değişiklik yapılmadan bir haber ajansı beslemesinden yayınlandı. Sadece başlık değiştirildi.